去垢剂或洗涤剂是一种高效的抗菌剂，平时被用于净化被致命病原体感染的表面。现在，科学家发现，人体细胞，像我们许多人一样，也会用自己制造的去垢剂产品来抵御细菌。不过这种去垢剂是一种特殊的两性蛋白质。

来自美国霍华德休斯医学研究所研究员耶鲁大学的免疫学家 John MacMicking及其同事发现，一种遍布身体大部分部位的蛋白质分子会像清洁剂一样清除侵入油渍的细菌。该研究成果于 2021 年 7 月 15 日发表在Science上。这种杀手蛋白质清洁剂实际上是载脂蛋白或脱辅基脂蛋白L3（apolipoprotein L3，APOL3 ），它通过溶解细菌内膜来阻止感染。

研究人员用沙门氏菌菌株感染了其中一些非免疫细胞，沙门氏菌（下图绿色）会侵入细胞的内部。 沙门氏菌属于一类由两层膜包围的细菌。 外层细菌膜就像盔甲一样，保护内层细菌膜免受抗生素等威胁。

这项研究工作为人类细胞如何抵御感染提供了新的见解，这一过程被称为细胞自主免疫（cell-autonomous immunity）。 虽然科学家们知道细胞可以攻击细菌膜，但这项研究揭示了第一个具有类似洗涤剂作用的保护性细胞内蛋白质的例子。

当谈到保护人体时，免疫系统的特化细胞就像一群细胞保镖。 但是，动员这些细胞的相同警报信号也可以激活普通的细胞“公民”。 例如，一种称为γ干扰素 (IFN-γ)的信号会促进构成我们组织和器官的非免疫细胞中的蛋白质产生。 但是科学家们对这些蛋白质如何帮助细胞对抗病原体知之甚少。

研究小组发现，γ干扰素警报信号可以阻止沙门氏菌接管人体细胞，但研究人员不知道是哪种蛋白质来拯救。MacMicking 的团队使用基因组规模的 CRISPR/Cas9 基因组编辑筛选了 19,000 多个人类细胞基因，寻找可能编码保护性蛋白质的基因。 最终他们发现了 APOL3，它从第二种蛋白分子鸟苷酸结合蛋白 1 （GBP1 ）和可能其他分子那里得到帮助。 使用高分辨率显微镜和其他技术，该团队拼凑出机制：GBP1 破坏细菌的外膜（下图红色所示），扰乱细菌 O 抗原外膜 (OM) 渗透屏障，让 APOL3 穿过，从而破坏内膜——这是杀死细菌的“致命一击”。在这里APOL3 （下图绿色所示）直接靶向宿主细胞胞质基质中的细菌，并通过将它们的阴离子内膜溶解成脂蛋白复合物来杀死它们。

APOL3在作用的时候，就像两性的去垢剂一样，其结构的一部分会被水吸引，另一部分会被油脂吸引。 这些成分不是去除织物上的污垢，而是去除细菌内膜的大块，它由称为脂质的油脂分子组成。

这个过程必须是高度选择性的，因为 APOL3 需要避免攻击人体细胞本身的膜。 研究小组发现，APOL3 避开了含有人体自己含有胆固醇的细胞膜，而是针对细菌缺乏胆固醇的独特脂质。APOL3 对微生物而非宿主内膜的膜解活性源于将缺乏胆固醇的细菌聚阴离子脂质底物溶解成盘状脂蛋白复合物的能力； 单粒子冷冻电子显微镜发现这些复合物类似于载脂蛋白支架“纳米圆盘”。 通过原生质谱法在活细菌中证实了这些发现，APOL3 在从细菌内膜中提取脂质时从部分无序的无脂质状态转变为紧密折叠的脂蛋白纳米圆盘——这一过程导致细菌迅速死亡。

APOL3 似乎出现在许多细胞的“工具箱”中。MacMicking 的团队证明它可以保护血管和肠道内的细胞。 由于 APOL3 出现在多种身体组织中，科学家认为它提供了广泛的保护。

在非免疫细胞中发现这种类似洗涤剂的分子为身体中的任何细胞都可以成为免疫系统的一部分的观点提供了更多证据。它还增加了一个新的例子，说明生物相互残杀的有限方式之一。

无论是穿孔、中毒还是使病原体挨饿，免疫系统已经开发出多种杀死威胁细胞的方法。APOL3 加入了已知会致命地分解膜的一组机制。

希望这一发现有朝一日能帮助开发新的感染治疗方法。 对此，MacMicking表示：“这是一种人类自己制造抗生素的案例，它以蛋白质的形式发挥作用，就像洗涤剂一样。我们可以从中获得灵感。”

研究人员距离能够将这一发现应用于感染疗法还有很长的路要走。 但是破译身体的防御能力可以为人类提供对抗微生物的新工具，这些工具正在不断发展，以阻止传统抗生素的使用。例如，使用细胞清洁剂和其他身体用来杀死细菌的设备可以帮助补充自然免疫反应。